Als Grimassen-König hatte Lewis seit Jahrzehnten Menschen auf der ganzen Welt zum Lachen gebracht. Den Durchbruch schaffte er, als er 1945 den italo-amerikanischen Schnulzensänger Paul Dino Crocetti kennenlernte, der sich Dean Martin nannte. Als Komiker-Duo Martin & Lewis gelangten die beiden zu Berühmtheit. Lewis beschrieb die Auftritte einmal so: "Wir jonglieren und lassen ein paar Teller fallen und versuchen ein paar Handstände. Ich dirigiere die dreiköpfige Band mit einem meiner Schuhe, verbrenne ihre Noten, springe von der Bühne, renne um die Tische, setzte mich zu den Gästen und schütte Sachen um, während Dean weiter singt." Nach rund zehn gemeinsamen Bühnen-Jahren zerstritten die beiden sich und sprachen 20 Jahre kein Wort mehr miteinander. Lewis spielte in mehr als 80 Kino- und Fernsehfilmen und führte Regie in über einem Dutzend anderer. Als Höhepunkt seiner Blödelkunst gilt "Der verrückte Professor" von 1963, der 33 Jahre später mit Eddie Murphy neu verfilmt wurde.

Lewis war zum zweiten Mal verheiratet. Er hatte sechs Söhne - davon einer adoptiert - sowie eine adoptierte Tochter. Im Jahr 2009 bekam er für seinen Einsatz im Kampf gegen Armut und Krankheiten einen Ehrenoscar. Zum 90. Geburtstag hatte ihn das Museum of Modern Art (MoMA) in New York mit einer Film-Retrospektive gewürdigt.